體(tǐ)內(nèi)維生(shēng)素D水(shuǐ)平較低(dī)的朋友(yǒu)們，你(nǐ)們可(kě)能得(de)認真對待補充維生(shēng)素D這件事兒了。

近日，來(lái)自劍橋大(dà)學醫(yī)學研究委員會(huì)生(shēng)物統計(jì)單元的Dr. Stephen Burgess研究團隊在《柳葉刀·糖尿病和(hé)內(nèi)分泌學》雜志(zhì)上(shàng)發表了一項維生(shēng)素D相關研究的重要成果[1]。

他們對33項前瞻性研究的數(shù)據進行(xíng)了彙總分析，這一觀察性研究結果提示，血液中維生(shēng)素D代謝産物25羟維生(shēng)素D（25[OH]D）的濃度較低(dī)與冠心病、卒中及全因死亡風險升高(gāo)相關。

孟德爾随機化研究則表明(míng)，在維生(shēng)素D缺乏（25[OH]D濃度<25 nmol/L）的人(rén)群中，遺傳預測的25[OH]D濃度每增加10 nmol/L，全因死亡風險降低(dī)31%。更精細的分組分析提示，二者的反向的因果關聯在遺傳預測的25[OH]D<40 nmol/L的範圍內(nèi)均成立。

這一研究的意義在于，首次發現了在維生(shēng)素D水(shuǐ)平較低(dī)的群體(tǐ)中，25[OH]D濃度和(hé)全因死亡之間(jiān)存在着遺傳學上(shàng)的因果關聯證據。可(kě)用于啓發、改良未來(lái)的維生(shēng)素D補充試驗的設計(jì)，并對相關疾病的預防策略提供思路和(hé)參考。

文章題圖

維生(shēng)素D是人(rén)體(tǐ)鈣磷代謝調節的必要組成部分，既往的觀察性研究提示，維生(shēng)素D缺乏和(hé)心血管等疾病的發生(shēng)及全因死亡風險升高(gāo)有(yǒu)關[2-3]。但(dàn)蹊跷的是，這些(xiē)關聯在維生(shēng)素D補充劑的随機對照試驗中并未得(de)到體(tǐ)現[4]。

有(yǒu)研究者推測，這一現象可(kě)能緣于多(duō)數(shù)随機對照試驗并未考慮到受試者基線的維生(shēng)素D水(shuǐ)平[5]。不過，不同血液濃度的25[OH]D和(hé)臨床事件之間(jiān)的聯系究竟有(yǒu)何區(qū)别，目前尚不明(míng)确。

孟德爾随機化方法利用了“親代等位基因随機分配給子代”的孟德爾遺傳規律，将基因型作(zuò)為(wèi)工具變量來(lái)分析暴露因素與疾病之間(jiān)的關聯，是推斷潛在因果關聯的利器(qì)。既往關于維生(shēng)素D的孟德爾随機化研究結論也存在分歧[6-7]，且既往研究假定遺傳預測的25[OH]D和(hé)臨床事件之間(jiān)為(wèi)線性劑量-反應關系，不符合觀察性研究中發現非線性趨勢[8]，這種不準确的假定可(kě)能影(yǐng)響結論的準确性。

孟德爾随機化方法的圖解

為(wèi)了更精準地分析維生(shēng)素D濃度和(hé)心血管事件、卒中、全因死亡等結局的關聯，Stephen Burgess研究團隊開(kāi)展了迄今為(wèi)止***規模的、個(gè)體(tǐ)水(shuǐ)平數(shù)據的meta分析，同時(shí)開(kāi)展分層的孟德爾随機化研究來(lái)明(míng)确25[OH]D濃度和(hé)臨床事件間(jiān)可(kě)能的因果關聯。

Stephen Burgess團隊使用了英國生(shēng)物銀行(xíng)（UK Biobank）、歐洲癌症和(hé)營養心血管疾病前瞻性調查研究（EPIC-CVD）、維生(shēng)素D研究協作(zuò)組（VitDSC）、哥(gē)本哈根人(rén)群研究等來(lái)源的數(shù)據。這些(xiē)研究群體(tǐ)有(yǒu)着8.8-21.4年不等的中位随訪時(shí)間(jiān)。觀察性分析納入了500962例參與者，孟德爾研究則包括了386406例參與者。主要結局包括冠心病、卒中和(hé)全因死亡。

研究者使用逆方差加權随機效應meta分析來(lái)合并不同研究的風險比，考慮了與25[OH]D密切相關并與維生(shēng)素D的運輸、代謝和(hé)合成有(yǒu)關的四個(gè)基因區(qū)域的遺傳變異，并用逐步法篩選。根據UK Biobank中25[OH]D濃度的遺傳變異的條件關聯計(jì)算(suàn)遺傳風險評分。使用Logistic回歸/線性回歸估計(jì)遺傳學關聯。除整體(tǐ)人(rén)群外，本研究也對不同殘差25[OH]D濃度分層下的因果關聯進行(xíng)了分析。

觀察性研究結果提示，低(dī)濃度的25[OH]D和(hé)冠心病、卒中、全因死亡、心血管病死亡、腫瘤死亡、非心血管和(hé)腫瘤死亡的風險升高(gāo)存在顯著關聯。

25[OH]D和(hé)結局的觀察性研究結果

孟德爾随機化分析結果表明(míng)，按照殘差濃度對25[OH]D進行(xíng)分層後，維生(shēng)素D缺乏（25[OH]D<25 nmol/L）和(hé)全因死亡率存在顯著的反向的因果關聯。遺傳預測的25[OH]D濃度每增加10 nmol/L，全因死亡風險降低(dī)31%（比值比：0.69，P<0.0001）。

25[OH]D和(hé)首要結局的孟德爾随機化分析結果

這一關聯在心血管病死亡率、非心血管病和(hé)腫瘤死亡率作(zuò)為(wèi)結局時(shí)，同樣具備統計(jì)學顯著性。

25[OH]D和(hé)其他臨床結局的孟德爾随機化分析結果

更精細的分組分析提示，遺傳預測的25[OH]D濃度升高(gāo)和(hé)全因死亡風險降低(dī)的反向的因果關聯，在殘差25[OH]D濃度<40 nmol/L的範圍內(nèi)均成立。

更精細分組的孟德爾随機化研究結果

值得(de)一提的是，這個(gè)研究使用了超過50萬人(rén)的數(shù)據，且聯合應用多(duō)種統計(jì)學方法，保證了結論的可(kě)靠性。此外，孟德爾随機化避免了因果倒置的可(kě)能，減少(shǎo)了混雜因素的影(yǐng)響。

當然，本研究也存在一定的局限性。例如，維生(shēng)素D相關的工具變量可(kě)能并非***選擇，部分研究中遺傳數(shù)據相對較少(shǎo)，使得(de)數(shù)據的利用受到了一定程度的限制(zhì)等。另外，本研究相對單一的種族構成也可(kě)能限制(zhì)未來(lái)結果的推廣。

總的來(lái)說，這個(gè)研究通(tōng)過對參與者的25[OH]D水(shuǐ)平分層分析，找到了既往RCT屢屢碰壁的可(kě)能原因：維生(shēng)素D補充劑對基線25[OH]D水(shuǐ)平不同的受試者效果差異較大(dà)。對于那(nà)些(xiē)基線維生(shēng)素D水(shuǐ)平較低(dī)的人(rén)而言，維生(shēng)素D補充劑或許有(yǒu)一定的價值。

這個(gè)研究還(hái)提醒臨床醫(yī)生(shēng)，對全因死亡、心血管病死亡、卒中等不良臨床結局進行(xíng)分析和(hé)幹預時(shí)，或許也要考慮到諸如維生(shēng)素D等有(yǒu)因果關聯的因素作(zuò)為(wèi)靶點。也許在某些(xiē)特定人(rén)群中，簡單的營養補充劑或生(shēng)活方式幹預，長期來(lái)講要遠遠強過藥物和(hé)手術(shù)的效果。本研究和(hé)未來(lái)的類似研究，也許能為(wèi)臨床疾病的幹預提供新的思路和(hé)依據。